Siya ang ikalawang Pangulo ng Pilipinas at nagsilbi mula 1935 hanggang 1944. Noong 1942, nagsimula ang pananakop ng mga Hapon sa Pilipinas, at si Quezon ay napilitang tumakas sa Estados Unidos kasama ang kanyang gabinete. Bagama't nasa Estados Unidos, patuloy siyang nagsilbi bilang Pangulo ng Pilipinas sa panahong iyon.